La villa nació, por tanto, gracias a su buena disposición estratégica y su ría navegable, lo que le permitió ofrecer al comercio vizcaíno y castellano una segura salida al mar y una conexión privilegiada con las rutas internacionales. Precisamente, allí a donde morían las mareas, entre ambas orillas del río, que ya era ría, donde confluían los caminos de Francia y de Castilla, por los que llegaban y salían los peregrinos jacobeos, los comerciantes y los viajeros, allí se fundó la Villa de Bilbao.
De su ubicación primitiva en la orilla izquierda, en lo que hoy se conoce todavía como “Bilbao la Vieja”, la puebla de Bilbao saltó a la margen derecha de la ría, sobre un amplio meandro, en terrenos pertenecientes a la hoy anexionada anteiglesia de Begoña. El núcleo primitivo de la villa amurallada se configuró en esa margen derecha junto al puente y alcázar donde hoy se levanta la iglesia de San Antón.
En los siglos XV y XVI, Bilbao se convierte en el centro más dinámico del Señorío de Bizkaia; sus naves, sus ferrerías, los astilleros y mercaderías crean un mundo en ebullición que se plasmará en al año 1.511 en la concesión, por la reina Juana, de un Consulado de Comercio y Casa de Contratación propio.
Desde esos muelles del Casco Viejo mantuvo Bilbao sus relaciones comerciales norteuropeas de la Baja Edad Media y las atlánticas de los primerso siglos de la Modernidad. Los mercaderes de la villa crearon una Cofradía de Mareantes y mantuvieron intensas relaciones con Brujas, Nantes y otras villas marítimas del atlántico europeo. Después comenzó el comercio con Inglaterra y más tarde con las colonias de América. Bilbao y el Señorío entraron así en la Carrera de Indias.